苏州昊越生物科技有限公司
Suzhou HaoYue Biological Technology Co., Ltd
新闻详情

抗结直肠癌用药调药报告


结直肠癌(Colorectal cancer,CRC)是最常见的消化道恶性肿瘤,其发病率仅次于胃癌和食道癌。近年来,随着环境因素、社会因素的改变,结直肠癌的发病率上升显著,且患者年龄呈年轻化趋势。


流行病学


据悉,全世界每年约有120万新发结直肠癌患者,约60万人死于该疾病。在欧美等西方国家,结直肠癌占恶性肿瘤死因的第二位。中国结直肠癌的发病率在全球范围内属低发地区,但近年来我国结直肠癌发病率呈明显上升趋势,高达31/10万,直追欧美等发达国家。


2015 年中国癌症统计数据显示,我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中均位居前 5 位,其中新发病例 37.6 万,死亡病例 19.1 万,已成为严重危害中国人健康的疾病。


与西方国家相比,我国结直肠癌具有以下发病特点:

(1)直肠癌的发病率高于结肠高的发病率,约为1.5~2:1

(2)低于直肠癌发生率高,占65%~75%;

(3)患者年龄呈年轻化,30岁以下患者约占10%~15%;

(4)预后差,结肠癌和直肠癌术后5年生存率分别为60%~80%和50%~70%,早期结直肠癌5年生存率可达90%以上,但Ⅳ期低于10%。



结直肠癌的治疗


尽管有 40%~50% 的结直肠癌患者可通过手术治愈,但多数患者因发生转移或复发并最终死于该疾病。外科手术、放疗、化疗和靶向治疗是目前结直肠癌的主要治疗手段,术后患者根据病情进行辅助治疗能明显提高生存率和减少复发转移。


在氟尿嘧啶问世后的近40多年里,结直肠癌的治疗主要以氟尿嘧啶类药物为主如5-氟尿嘧啶和亚叶酸的联合化疗方案,但该治疗方案毒性大,不良反应严重。


最近 20 年,抗结直肠癌用药发展显著,抗结直肠癌用药发展显著,奥沙利铂、伊立替康和卡培他滨的问世为结直肠癌患者的治疗提供了一种新的有效的治疗方案。随着分子生物学的研究深入,靶向药物因特异性高,不良反应较低而使结直肠癌的治疗达到了新的治疗水平,特别是最近 10 多年发展起来的单克隆靶向药物更是开创了结直肠癌治疗的新纪元。


据雷诺统计,目前美国 FDA 批准可用于治疗结直肠癌的重点药物主要有 10 个。其中,生物药和化学药各 5 个。

生物药分别是罗氏的安维汀®(贝伐珠单抗)、百时美-施贵的爱必妥®(西妥昔单抗)、安进的Vectibix®(帕尼单抗)、赛诺菲/再生元的Zaltrap®(Ziv-aflibercept)和礼来的Cyramza®(雷莫卢单抗)。

化学药分别是赛诺菲的乐沙定®(奥沙利铂)、辉瑞的开普拓®伊立替康、罗氏的希罗达®(卡培他滨)、拜耳的拜万戈®(瑞戈非尼),以及Taiho的复方胶囊剂Lonsurf®(曲氟尿苷 /替吡嘧啶)。


在美国 FDA 批准的 10 大抗结直肠癌药物中,安维汀®、爱必妥®、Vectibix®、Zaltrap®、Cyramza®和拜万戈®是美国 FDA 迄今为止批准的可用于治疗结直肠癌的靶向药物。其中,拜万戈®是美国FDA批准的首个用于治疗结直肠癌的小分子靶向药物。值得一提的是,在美国FDA批准的 10 大抗结直肠癌药物中,除Vectibix®、Zaltrap®、Cyramza®和Lonsurf®目前尚未进口中国外,其余6个产品均已进口中国(详见表1)。


表1 获FDA批准的十大抗结直肠癌品牌药


商品名

研发公司

FDA批准适应症

作用机理

首获FDA

批准时间

国内是否上市

开普拓

辉瑞

晚期大肠癌

为喜树碱衍生物,作用于拓扑异构酶I。

1996-06-14

希罗达

罗氏

结肠癌辅助化疗,结直肠癌,乳腺癌

氟尿嘧啶氨基甲酸酯类药物,于体内经催化转化为氟尿嘧啶而发挥细胞毒作用

1998-04-30

乐沙定

赛诺菲

转移性结直肠癌,肝细胞癌

与DNA链上的G价结合,并形成链间交联,从而阻断DNA的复制与转录。

2002-08-09

爱必妥

百时美-施贵

KRAS野生型、EGFR表达的转移性结直肠癌,头颈鳞状细胞癌

人和鼠嵌合抗体,靶向于表皮生长因子受体。

2004-02-12

安维汀

罗氏

转移性结直肠癌,非小细胞肺癌,胶质细胞瘤,肾癌,卵巢癌,输卵管癌和原发性腹膜癌

人源化单抗,血管内皮生长因子A(VEGF-A)的单克隆抗体。

2004-02-26

Vectibix

安进

野生型KRAS转移性结直肠癌

全人源单克隆抗体,表皮生长因子受体(EGFR)拮抗剂。

2006-09-27

×

Zaltrap

赛诺菲/再生元

转移性结直肠癌

是一种重组蛋白,抑制VEGF与其受体相结合从而达到抑制血管生成的作用。

2012-08-03

×

拜万戈

拜耳

转移性结直肠癌,晚期胃肠道间质瘤,肝细胞癌

口服二苯脲类多激酶抑制剂,抑制肿瘤血管生成(VEGFR1,-2,-3,TIE2),肿瘤形成,肿瘤转移以及肿瘤免疫。

2012-09-27

Cyramza

礼来

晚期胃癌或食道结合部腺癌,转移性非小细胞肺癌,转移性结直肠癌

全人源单克隆抗体,靶向于VEGFR2,抑制肿瘤组织的血管生成。

2014-04-21

×

Lonsurf

Taiho

转移性结直肠癌

由抗肿瘤核苷类似物曲氟尿苷和胸苷磷酸化酶抑制剂替吡嘧啶组成。曲氟尿苷可在DNA复制过程中取代胸腺嘧啶直接掺入DNA双链,导致DNA功能障碍,干扰癌细胞DNA的合成;替吡嘧啶则能够抑制与氟尿苷分解相关的胸腺磷酸化酶,减少氟尿苷的降解,维持氟尿苷的血药浓度。

2015-09-22

×

数据来源:FDA官网,CFDA官网



研发中的药物


现有已上市药物远不能满足现有临床需求。靶向药物的问世驱动抗结直肠药物的发展。据悉,目前有 12 款用于治疗转移性结直肠癌的药物处于研发阶段末期。在这 12 款处于研发末期的药物中,涉及多个酪氨酸激酶抑制剂(TKI如尼达尼布、Fruquintinib和Masitinib等。此外,还涉及多个 PDL1 或 PD1 抑制剂(详见表2)。


表2 处于研发末期的抗转移性结直肠癌药物


药物

开发商

作用机理

研发

阶段

备注

Nintedanib

(尼达尼布)

勃林格-殷格翰

TKI,靶向于VEGFR

已于2014年10月15日获FDA批准用于治疗特发性肺纤维化,此外尼达尼布在欧洲还获准用于治疗非小细胞肺癌

Fruquintinib

Hutchison   MediPharma/Lilly

TKI,靶向于VEGFR

/

Masitinib

AB   Science

TKI,靶向于KIT

Ⅱ/Ⅲ

/

Encorafenib

Array   BioPharma

BRAF抑制剂

/

Binimetinib

Array   BioPharma

MEK抑制剂

/

Cobimetinib

基因泰克/罗氏

MEK抑制剂

已于2015年11月10日获FDA批准,联合威罗非尼治疗晚期黑色素瘤

Atezolizumab

基因泰克/罗氏

程序性细胞死亡配体(PDL1)抑制剂

已于2016年5月18日获FDA批准,用于局部晚期或转移性尿路上皮癌,转移性非小细胞肺癌

Pembrolizumab

默沙东

程序性死亡受体1(PD1)抑制剂

已于2014年9月4日获FDA批准用于黑色素瘤,非小细胞肺癌和头颈癌

Nivolumab

百时美-施贵宝

PD1抑制剂

已于2014年12月22日获FDA批准用于黑色素瘤,肾细胞癌,非小细胞肺癌,霍奇金淋巴瘤,尿路上皮癌,头颈癌

Lefitolimod

Mologen

TLR9激动剂

/

OncoVax

Vaccinogen

自体肿瘤细胞疫苗

/

Napabucasin

Sumitomo   Dainippon

癌症干细胞抑制剂,靶向于STAT3通路

/




市场情况


全球市场情况


目前全球抗结直肠癌用药市场以单抗类药物为主


Sorcha Cassid等人曾报道,2016 年全球抗结直肠癌用药市场约 61 亿美元,而血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体和表皮生长因子受体(EGFR)单克隆抗体为靶向的抗结直肠癌药物的销售总额竟高达 49 亿美元,占抗结直肠癌用药市场的 80% 以上,而化学疗法仅 10 亿美元,不足抗结直肠用药市场的 20%(详见图1)。


值得一提的是,安维汀®因广泛用于结直肠癌的多种治疗和维持方案而占整个抗结直肠癌用药市场的 42.6%(安维汀®用于治疗结直肠癌这一领域销售额为 26 亿美元)。


尽管全球抗结直肠癌用药市场主要由单克隆靶向药物为主,不过于 2015 年 9 月获 FDA 批准上市的 Lonsurf®市场表现亦相当不错。来自 Evaluate Ltd 的数据显示,2016 年 Lonsurf®的销售额达 2.77 亿美元,同比增长 257%。然而,颇受业内看好,并预计将成为推动全球抗结直肠癌用药市场增长最大动力的拜万戈®目前市场表现平平。来自Evaluate Ltd 的数据显示,2016年拜万戈®的销售额仅 3.04 亿美元,同比增长-12%。或许,在不久的将来,随着拜万戈®适应症的进一步扩展,其将成为这一领域的佼佼者。


                                              

图1 2016年全球抗结直肠癌用药市场


全球抗结直肠药物市场增长稳定


未来几年,全球抗结直肠癌用药市场将保持小幅度稳定增长。


预计 2026 年全球抗结肠直肠癌用药市场将达 76 亿美元,2016 年至2026 年的复合年增长率(CAGR)为 3%。其中,血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体和表皮生长因子受体(EGFR)单克隆抗体的市场总额将从 2016 年的 49 亿美元下滑至 46 亿美元,出现这一状况的主要原因是安维汀®关键专利的到期,以及其生物类似物的上市,这将限制全球抗结直肠用药市场的增长。此外,于 2017 年核心专利到期的爱必妥®也将限制全球结直肠癌用药市场的增长。


不过,随着多个可用于治疗结直肠癌的新型小分子抑制剂如TKIs、BRAF或MEK抑制剂,以及PDL1/PD1抑制剂的获批,这些药物不仅可为不能满足现有临床需求的患者提供有效的可供选择的治疗方案,同时也将成为推动全球结直肠癌用药市场的主要动力(预计2026市场总额为20亿美元)。2026年全球抗结直肠癌用药市场情况预测详见图2。


   

图2 2016年全球抗结直肠癌用药市场预测


国内市场情况


国内抗结直肠用药产品结构更新进行时


如前文所述,在美国 FDA 批准的重点 10 大抗结直肠癌药物中,除Vectibix®、Zaltrap®、Cyramza®和Lonsurf®目前尚未进口中国外,包括开普拓®、希罗达®、乐沙定®、安维汀®、爱必妥®和拜万戈®在内的 6 大产品均已进口中国。此外,我国临床中用于治疗结直肠癌的药物还有赛维健®(雷替曲塞),复方制剂尿嘧啶替加氟以及中药品种康艾注射液等。


就单品来看,目前活跃于我国抗结直肠癌用药市场的药物主要为奥沙利铂、卡培他滨、安维汀®、伊立替康和爱必妥®,而赛维健®和复方制剂尿嘧啶替加氟的市场表现远不及上述各品种。拜万戈®于2017年3月才获我国 CFDA 批准进口,目前尚处于市场培育期。相信在拜耳强有力的市场推广下,以及本品特有的临床优势,拜万戈®有望在中国未来的抗结直肠癌用药市场中占重要地位。


来自我国重点城市22家医院的样本数据显示,2016年我国上述7大抗结直肠癌用药金额达27亿元。其中,市场份额排名前三位的分别是奥沙利铂(33.15%)、卡培他滨(26.90%)和安维汀®(15.54%)。其中,奥沙利铂和卡培他滨的市场总额达60%。与美国抗结直肠癌用药结构以靶向单克隆抗体的生物类药物为主相比,我国抗结直肠癌用药产品结构主要以非靶向的化学药为主。我国2016年抗结直肠癌药物产品结构占比详见图3。


图3 2016年我国抗结直肠癌药物产品结构占比


在前文所述6个已进口中国的抗结直肠药物中,除奥沙利铂、伊立替康和卡培他滨已国产化外,其余产品均未国产化,完全依靠进口。此外,尽管卡培他滨已国产化,但因国内企业获生产批文也不过才3年多时间,其市场目前尚处于开发阶段。


尽管安进的Vectibix®,赛诺菲的Zaltrap®,礼来的Cyramza®以及日本大鹏的Lonsurf®目前尚未进口中国,但上述4个产品的原研公司均已向我国CFDA提出进口注册申请,且已获临床批文,目前均正在我国开展临床试验。预计不久的将来,上述4大品牌药有望粉墨登陆中国市场。


综上,国内抗结直肠癌用药产品结构与美国发达国家差异悬殊,国内抗结直肠用药市场主要被原研产品所占领。此外,全球制药巨头对我国抗结直肠用药市场态度积极,预计在不久的将来,我国抗结直肠用药产品结构将与美国等发达国家相似。



国内未来抗结直肠用药市场增长快速


全球知名 GlobalData 公司曾指出,中国结直肠癌治疗市场在 2013 年市值 2.59 亿美元,未来 10 年(2013~2023),该市场将以 15.1% 的 CAGR 高速发展,到 2023 年市值翻4倍达到10.5亿美元,成为继美国和日本之后的全球第三大结直肠癌治疗市场。推动中国结直肠癌治疗市场高速发展的因素包括:城市人口发病率的升高、私人医疗保险覆盖人群的扩大、品牌生物制剂获取的改善。


相信随着Vectibix®、Zaltrap®、Lonsurf®和Cyramza®这4款抗结肠直肠癌药物在中国的获批,预计我国抗结直肠癌用药市场结构不仅将发生变化,而且将进一步驱动我国抗结直肠药物的进一步增长。GlobalData曾指出,Vectibix®、Zaltrap®、Lonsurf®和拜万戈®于2023年在中国市场的合并销售额将达3.34亿美元,约占我国结直肠癌用药市场的32

转自 -药事纵横  作者雷诺岛