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MK-3207哌嗪酮中间体的合成工艺
来源:药物工艺合成工艺开发

MK-3207是一种CGRP(降钙素基因相关多肽)受体抑制剂,有望用于偏头痛的治疗,其分子结构式如下所示,由手性哌嗪酮1以及片段2合成,本文主要介绍化合物1的合成工艺。

药物化学阶段的合成路线如下所示,采用的是线型合成,共需十步,其关键步骤是由化合物9得到10,而手性的引入来自于羰基的不对称还原,但是由于不对称还原步骤(由化合物6制备7)所得产品ee值不高,仅为60%~70%,后续还需采用手性拆分进一步提高ee值。此外,环亮氨酸在整个产品中的价格占比很高,该路线太早引入环亮氨酸并不明智。因此,该路线并不适合进行规模化生产。

我们对化合物1进行逆合成分析,并综合考虑原始工艺的缺点,将价格昂贵的环亮氨酸在路线末端引入,并采用高效且手性选择性好的亚胺不对称还原引入手性中心,逆合成分析路线如下所示。理论上分析,由于环亮氨酸亲核性较弱且位阻较大,该路线最大的问题应该是由化合物14制备13,这一点在后续再讨论。

首先是化合物16的合成,类似的化合物我接触过,当时采用的是由化合物5与乙酸钠反应,随后再酯基水解得到α-羟基苯乙酮,而化合物5可由以下方法合成。


本工艺采用的是直接一步由化合物3制备得到化合物16,详细的过程可参见该公司发表的文章J. Org. Chem. 2012, 77, 5144,该方法方便简洁,收率可达60%。

随后,由化合物16制备环磺酰胺15。文献方法采用的是由氯磺酰异氰酸酯与甲酸原位生成氯磺酰胺,再与16反应得到15。存在的问题主要有以下几点:①原位生成氯磺酰胺的过程放热剧烈,且会产生一分子CO和CO2,反应过程难以控制,安全隐患太大;②氯磺酰胺与16反应,由于氯离子的进攻,很容易生成副产物α-氯代苯乙酮,影响反应收率,而且该副产物具有很严重的催泪性。因此,该反应过程肯定无法适应生产化要求。


本文采用叔丁醇与氯磺酰异氰酸酯,这个很巧妙,叔丁醇与异氰酸酯反应正好生成了Boc保护的氨基化合物。叔丁醇与氯磺酰异氰酸酯原位生成Boc保护的氯磺酰胺,收率基本定量,无气体放出,且很容易通过加料来控制热量的释放。随后与化合物16反应得到19,通过控制三乙胺的滴加速度也很容易控制该过程的放热。

上文已经提到过氯离子可能进攻化合物19和17得到副产物α-氯代苯乙酮,那么本工艺是如何减少该副反应的呢?大家都知道,三乙胺盐酸盐在许多有机溶剂中的溶解度与温度有很大的关系,一般来说,随着温度的升高溶解度会变大。因此,通过严格控制反应过程中的温度(-5~0℃),使反应液中的氯离子浓度降低,就可以最大程度上抑制该副反应的发生。并且,在后续的洗涤过程中,采用NaHSO4代替常用的NaCl,以避免由于氯离子而生成副产物。

得到化合物19之后,脱除Boc保护基得到化合物17,并关环得到化合物15。由化合物16制备15的过程可采取叠缩工艺,无需进行中间体19和17的分离。整个过程的分离收率达到了86%。

由磺酰亚胺化合物15经不对称还原得到化合物14的过程,经过配体,催化剂等一系列反应条件的优化之后,收率为94%,ee值为96%,详细的过程这里不再赘述。



得到手性化合物14之后,与环亮氨酸经亲核反应得到哌啶酮化合物13。该过程主要分为四个步骤:环亮氨酸盐酸盐的游离,化合物14的开环,N-S键的断裂,哌啶酮的形成。

前文已提到过化合物14与环亮氨酸的反应挑战性较大,主要是由于环亮氨酸的亲核性较差。溶剂的性质和亲核性对于该反应影响很大,就连DMF,DMAc这些溶剂都能与环亮氨酸产生竞争反应,从而使反应变得很杂。最终选择使用环丁砜为溶剂,该溶剂介电常数高,可促进环亮氨酸对化合物14的亲核进攻,而且该溶剂无亲核性,可以与水混溶,在强酸条件下很稳定。

具体来说,先将环亮氨酸盐酸盐在K3PO4/MIBK中游离,然后蒸出MIBK(与水共沸除水,减小对后续反应的影响),加入环丁砜和磺酰胺14,加热反应得到化合物20,随后加入盐酸水溶液断裂N-S键得到21,再加入氢氧化钠水溶液调节PH并关环得到哌嗪酮13。最后,MIBK萃取,并用正庚烷结晶,分离收率为75%。

最后一步的N-烷基化,反应及后处理均很简单,经酸碱提纯后,该步收率为85%,产品纯度99.9%,ee值99.7%。完整的工艺过程如下所示。(Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 1052−1060)

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