内皮素受体拮抗剂波生坦的合成工艺

波生坦(Tracleer)是一种双重内皮素受体拮抗剂，用于治疗肺动脉高血压，由爱可泰隆制药公司研发和销售，于2001年获准用于PAH治疗。肺动脉高血压的治疗药物很多，其中三类最有效：内皮素受体拮抗剂，磷酸二酯酶-5抑制剂，前列腺素衍生物（前列环素、依前列醇，伊洛前列素）。爱可泰隆制药公司的同类药物马西替坦（Opsumit）在2013年10月获得FDA批准。肺动脉高血压治疗领域的竞争日趋激烈，仅内皮素受体拮抗剂领域，就还有2007年被FDA批准的Gilead公司的安倍生坦（Letairis）。

波生坦的结构式如上图所示，其合成的核心之处是图示标记部分的侧链的引入，因此本文主要介绍该侧链的引入及改进，其余省略。

第一种侧链引入方法：使用乙二醇引入侧链，主要缺陷是会产生嘧啶酮杂质8以及二聚体杂质9，杂质去除困难，需三次纯化才能得到合格产品。此外，乙二醇有毒，且反应会使用到易燃的金属钠。（US 5292740,1994）

第二种侧链引入方法：采用叔丁酯保护的乙二醇代替乙二醇，从而可以避免产生二聚体杂质9，但在酯基水解（采用甲酸）的过程中会产生较多的杂质，这些杂质主要有：甲酸酯杂质11，N-取代的杂质12以及嘧啶酮杂质8，需要三到四次的纯化，产物损失大。（Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 120−124）

为了克服上述工艺中杂质去除困难的重大缺陷，采用化合物14代替上述工艺中的乙二醇或者叔丁酯保护的乙二醇，从而避免了嘧啶酮杂质8，二聚体杂质9以及N-取代的杂质13。产品纯化简单，五步总收率达到了53%。（Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 1021−1026）