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内皮素受体拮抗剂波生坦的合成工艺
来源:药物合成工艺开发作者:Nathan 沈

波生坦(Tracleer)是一种双重内皮素受体拮抗剂,用于治疗肺动脉高血压,由爱可泰隆制药公司研发和销售,于2001年获准用于PAH治疗。肺动脉高血压的治疗药物很多,其中三类最有效:内皮素受体拮抗剂,磷酸二酯酶-5抑制剂,前列腺素衍生物(前列环素、依前列醇,伊洛前列素)。爱可泰隆制药公司的同类药物马西替坦(Opsumit)在2013年10月获得FDA批准。肺动脉高血压治疗领域的竞争日趋激烈,仅内皮素受体拮抗剂领域,就还有2007年被FDA批准的Gilead公司的安倍生坦(Letairis)

波生坦的结构式如上图所示,其合成的核心之处是图示标记部分的侧链的引入,因此本文主要介绍该侧链的引入及改进,其余省略。

第一种侧链引入方法:使用乙二醇引入侧链,主要缺陷是会产生嘧啶酮杂质8以及二聚体杂质9,杂质去除困难,需三次纯化才能得到合格产品。此外,乙二醇有毒,且反应会使用到易燃的金属钠US 5292740,1994

第二种侧链引入方法:采用叔丁酯保护的乙二醇代替乙二醇,从而可以避免产生二聚体杂质9,但在酯基水解(采用甲酸)的过程中会产生较多的杂质,这些杂质主要有:甲酸酯杂质11,N-取代的杂质12以及嘧啶酮杂质8,需要三到四次的纯化,产物损失大。(Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 120−124)

 为了克服上述工艺中杂质去除困难的重大缺陷,采用化合物14代替上述工艺中的乙二醇或者叔丁酯保护的乙二醇,从而避免了嘧啶酮杂质8,二聚体杂质9以及N-取代的杂质13。产品纯化简单,五步总收率达到了53%(Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 1021−1026)