盘点抗抑郁上市药物及研究热点

前言

抑郁症(Depression)是一种常见的精神疾病，属情感性障碍，呈慢性、反复发作。据世界卫生组织(WHO)统计，全球约有3.4亿人口遭受抑郁症的折磨，在一年中某一时期约分别有5.8%的男性和9.5%的女性抑郁症发作。据WHO预测，到2020年抑郁症将成为继心血管疾病之后的第二大影响人类生活质量的疾病。

尽管抑郁症能导致严重的残疾，但经过正确的治疗，多数患者都能得到一定程度的恢复，通过非药物疗法(精神或心理)、药物治疗，均可使患者病症得到不同的改善。高发且难以根治，使得抗抑郁药市场具有广阔的前景，这正是国内外热衷于此类药物研究开发的主要原因。

抑郁症确切的病理机制尚不清楚，按发病原因可将抑郁分为原发性和继发性。目前上市的基本都为单胺递质靶点类抗抑郁药物。本文将按药物作用机制分类，就上市及在研代表性药物进行总结分析。

单胺递质类抗抑郁药物

脑内单胺递质主要包括色胺类的5-羟色胺(5-Hydrotryptamine，5-HT)、儿茶酚胺类的去甲肾上腺素(Noradrenaline，NA)、肾上腺素(Adrenaline，Ad)、多巴胺(Dopamine，DA)、以及组胺(Histamine，HT)等。目前研究较深入且作为主要治疗靶点的单胺递质为5-HT和NA。也有研究认为，5-HT与NA间平衡失调也是抑郁症的重要原因。近年来对多巴胺在抑郁症中的作用也常见诸报道。

图1 5-HT、NA和DA的结构

基于单胺递质的药物按照机制不同，可分为单胺氧化酶抑制剂(Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs)、三环类(Tricyclic antidepressants，TCAs)、选择性5-HT再摄取抑制剂(Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)、选择性NA再摄取抑制剂(Selective noradrenaline reuptakeinhibitors，SNRIs)、5-HT/NA双重再摄取抑制剂(SSRI/SNRIs)及其它，下面将分别介绍其作用机制及临床应用。

1. 单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)

单胺氧化酶抑制剂是上世纪50年代初期发现的抗抑郁药，通过抑制单胺氧化酶的活性而可减缓神经递质(5-HT、NA、DA)的降解，增加突触间单胺递质的浓度，使其能够继续发挥神经信号传导作用。上市药物包括：异唑肼(Isocarboxazid)、苯乙肼(Phenelzine)、吗氯贝胺(Moclobemide)和反苯环丙胺(Tranylcypromine)等(图2)。MAOIs类如反苯环丙胺、异唑肼等由于肝脏毒性和高血压危害等严重毒副作用而被三环类(TCAs)所取代，目前临床已经较少使用。

2. 三环类(TCAs)

三环类抗抑郁药的确切作用机制尚不清楚，一般认为它可影响脑内5-HT和NA含量的平衡，即抑制突触间隙中5-HT和NA的再摄取，以增加突触间隙中单胺递质的浓度。其中代表药物有：米帕明(Imipramine)、地昔帕明(Desipramine)、氯米帕明(Clomipramine)、多塞平(Doxepin)和普罗替林(Protriptyline)等(图2)。这类药物的化学结构与精神分裂症药物相似(如氯米帕明)，除了对5-HT和NA具有再摄取作用外，三环类药物还同时拮抗突触后α1-肾上腺素受体、组胺(H1)受体和5-HT2受体等。TCAs不仅广泛用于抑郁症的治疗，对惊恐发作、强迫状态、贪食症、儿童多动症及遗尿症等也有一定疗效。TCAs各个品种的疗效和副作用也都大同小异。其主要缺点是：①副作用明显，最常见副作用是抗胆碱能作用，包括口干、便秘、视物模糊、排尿困难、尿潴留等；②超剂量容易中毒，甚至致死。

MAOIs和TCAs又被称为第一代抗抑郁药物。

图2 部分MAOIs和TCAs类药物结构

3. 选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)

从上世纪80年代末以来，陆续上市了第二代抗抑郁药物，即选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)。该类药物主要包括氟西汀(Fluoxetine)、氟伏沙明(Fluvoxamine)、帕罗西汀(Paroxetine)、舍曲林(Sertraline)、西酞普兰(Citalopram)及艾司西酞普兰(Escitalopram)等(图3)。该类药物选择性强，疗效与TCAs相当，而毒副作用明显低于TCAs类，是临床常用药物。SSRIs适用于各种类型的抑郁症，强迫症(OCD)，惊恐症，社交焦虑症(SAD)和广泛性焦虑症(GAD)。其优点为：不良反应轻而少，易于耐受，安全性高，快速钠通道无抑制作用，即使过量亦无生命危险，服用方便。但SSRIs仍存在一定的缺陷，如：延迟起效。动物实验表明，给药几分钟后即能阻滞5-HT的再摄取并提高突触内5-HT浓度，但人体通常在2-3周之后才能产生抗抑郁疗效。另外，SSRIs还存在激动、焦虑、静坐不能和性功能障碍等不良反应。

图3 部分SSRIs药物结构

4. 选择性NA再摄取抑制剂(SNRIs)

选择性NA再摄取抑制剂(SNRIs)药物比SSRIs药物出现的晚。此类代表药物包括瑞波西汀(Reboxetine)、维洛沙嗪(Viloxazine)和阿托西汀(Atomoxetine)等(图4)。第一个该类上市药物瑞波西汀于上世纪90年代在欧洲上市用于抑郁症的治疗。瑞波西汀可选择性抑制NA再摄取，对5-HT和DA的影响小，对MAO-A无抑制作用，对α-肾上腺素受体、毒蕈碱样胆碱能受体的亲和力极低。另一个上市药物阿托西汀，结构与SSRIs药物氟西汀相似，其对NA作用强度强于对5-HT和DA的作用。该类药的不良反应主要有口干、便秘、排尿困难、低血压或心动过速等。瑞波西汀对用其他抗抑郁药治疗无效的重症抑郁患者疗效较好，而且瑞波西汀可被作为5-HT能药物治疗困难病例时的辅助药物。

5. 5-HT/NA双重再摄取抑制剂(SSRI/SNRIs)

该类药物同时对5-HT和NA具有再摄取抑制活性，自1993年文拉法辛(Venlafaxine)上市以来，目前已上市药物还包括度洛西汀(Duloxetine)、米那普仑(Milnacipran)和去甲文拉法辛(Desvenlafaxine) (图4)。文拉法辛为第一个上市的选择性双重再摄取抑制剂，通过显著抑制5-HT和NA的再摄取而发挥抗抑郁作用。该药起效较迅速，给药1周后即见效，同时具有抗焦虑作用。低剂量时主要表现为抑制5-HT的再摄取，而高剂量时则主要为抑制NA的再摄取。文拉法辛和胆碱能、组胺能和肾上腺素能等受体几乎没有亲和力，因而没有这些受体的相关副作用。该药常见的不良反应有恶心、头昏、嗜睡、失眠、出汗和口干等。相对于SSRIs，该药起效缩短至1周左右。

米那普仑(Milnacipran)和度洛西汀(Duloxetine)是近年研制的SSRIs/SNRIs，对5-HT1、5-HT2、α1、α2、β受体均无作用，抗抑郁效果比SSRIs更佳。去甲文拉法辛是文拉法辛的O-去甲基的主要代谢产物，和文拉法辛一样，其对5-HT和NA均具有再摄取抑制活性，而对H1、毒蕈碱样胆碱能受体和α-肾上腺素接受体等却具有很小的亲和性。

6. NA/DA双重再摄取抑制剂(SNRIs/SDARI)

该类抗抑郁药物同时抑制NA和DA的再摄取，对5-HT系统影响很小，代表药物为安非他酮(Bupropion)(图4)。安非他酮不仅对一般抑郁症有效，而且为使用SSRIs等常用药物治疗无效的抑郁症患者提供了可选择的治疗方法。

7. NA能和特异性5-HT能抗抑郁剂(NaSSAs)

NaSSAs (Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressants)类抗抑郁药的典型代表为米氮平(Mirtazapine)和米安色林(Mianserin)(图4)，米氮平于1994年首次在荷兰上市。该类药物的抗抑郁作用特点为阻断突触前NA能神经末梢的肾上腺素自身受体和抑制突触前5-HT能神经末梢的α受体，可同时增加NA和5-HT的释放，但不阻断神经递质的再摄取。米氮平对中枢α2受体的亲和力比外周高10倍，故几乎无外周作用。还可阻断多种类型的5-HT受体(如5-HT2A、5-HT2C和5-HT3等)，从而发挥强效抗抑郁和抗焦虑作用，且对5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D受体的亲和力较低，可减轻失眠、性功能紊乱、恶心等不良反应。

图4 部分SNRIs、SSRI/SNRIs、SNRIs/SDARI和NaSSAs类药物结构

8. 5-HT再摄取5-HT1A受体部分激动剂

维拉佐酮(Vilazodone)(图5)原研为Merck KGaA公司，后由Forest Lab公司开发，是第一个吲哚烷基胺类新型治疗成人重度抑郁症的药物，具有选择性的5-HT再摄取和5-HT1A受体部分激动剂双重作用。2011年1月FDA批准其用于治疗成年人中重度抑郁症(Major depressive disorder，MDD)的治疗，维拉唑酮的商品名为Viibryd。

维拉唑酮为一种新型抗抑郁药，与5-HT再摄取位点高亲和力结合(Ki= 0.1 nM)，但与NA (Ki=56 nM)和DA (Ki=37 nM)再摄取没有高亲和力。维拉佐酮还高亲和力与5-HT1A受体结合(IC50=2.1 nM)，是5-HT1A受体部分激动剂。

9. 5-HT调节/激动剂

沃替西汀(Vortioxetine) (图5)由丹麦灵北制药(Lundbeck)和日本武田制药(Takeda)联合研发，于2013年9月30日由FDA批准上市，商品名Brintellix，用于重型抑郁症(MDD)的治疗。

沃替西汀主要通过增加中枢神经系统(CNS)的5-HT浓度发挥抗抑郁作用，与其他SSRIs或SNRIS相比，沃替西汀对NA和DA几乎没有影响。多项临床试验表明沃替西汀对于治疗MDD有较好的有效性、安全性和耐受性。

图5 Vilazodone、Vortioxetine、Brexpiprazole和Agomelatine结构

10. 多巴胺D2部分激动剂和5-HT2A受体调节剂

依匹哌唑(Brexpiprazole)是由大冢制药(Otsuka Pharmaceutical)和灵北公司共同开发中枢神经系统药物，用于治疗精神分裂症和抑郁症(MDD)。美国FDA于2015年7月批准该药用于治疗精神分裂症和作为一种辅助药物治疗重度抑郁症。制剂规格为0.25mg，0.5 mg，1 mg，2 mg，3 mg和4 mg片剂。汤森路透预测2019年其销售额为14.3亿美元，Evaluate Pharma预测2018年其销售额为7.63亿美元。

依匹哌唑是一种新型多靶点作用机制的用于精神障碍疾病的治疗药物，除主要具备多巴胺D2受体部分激动作用之外，还具备D3受体部分激动作用(可改善病人的认知功能)、5-HT1A部分激动作用和5-HT2A部分拮抗作用，是针对单胺类神经递质多靶点开发的同时具有抗精神分裂和抗抑郁作用的新药。

褪黑素受体(MT)激动剂

褪黑素(Melatonin)能有效促进前脑皮质神经元表达神经营养因子和酪氨酸激酶，通过增强神经营养素，发挥抑制抑郁症发作的作用。阿戈美拉汀(Agomelatine) (图5)作为首个MT1、MT2激动剂，同时也是5-HT2C的选择性拮抗剂，由法国Servier公司研发，于2009年2月在欧洲上市，其起效较快，对抑郁及伴随的焦虑、失眠等症状均有较好的疗效。由于其新颖的作用机制，较传统的5-HT/NA样副作用少，安全性高，为临床治疗抑郁症提供了新选择。

其它部分临床III期在研抗抑郁药物

卡利拉嗪

卡利拉嗪(Cariprazine)最初是由Gedeon Richter和Forest Lab (2014年被Actavis收购，后者已与Allergan合并)共同开发的精神分裂和狂躁型抑郁症药物。2015年9月FDA批准卡利拉嗪用于精神分裂症的治疗。卡利拉嗪用于狂躁型抑郁症的治疗，目前处于III期临床阶段。该药物为多巴胺D3/D2受体部分激动剂。

Amitifadine

Amitifadine(又称DOV 21947)最初由DOV Pharmaceutical公司(后被Euthymics Bioscience Inc收购)开发的一类具有3-氮杂双环[3.1.0]己烷结构的化合物。其作用靶点为5-HT/NA/DA再摄取抑制剂，目前该药物处于临床III期。

ASC-01

ASC-01是由大冢制药公司开发的抗精神病药物阿立哌唑(Aripiprazole)和抗抑郁药物舍曲林(Sertraline) 的复方产品，用于重度抑郁症治疗。该复方制剂为5-HT再摄取及5-HT、DA受体调节剂。该药物在日本、韩国等亚洲国家目前处于III期临床阶段。

Esketamine

Esketamine是一种非竞争性和亚型非选择性活动依赖性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA) 受体拮抗剂，其作用机制与目前市面上的其他抗抑郁症药物不同，该药物已获得美国FDA授予的多个突破性疗法认定。目前强生公司正在开展该药用于治疗重度抑郁症的大规模Ⅲ期临床研究。

ALKS5461

爱尔兰生物制药公司Alkermes开发的ALKS5461是Buprenorphine和Samidorphan (ALKS33)的复方药物。该药物在2013年获得了FDA的快速审批资格，用于对常规疗法无应答的重度抑郁症辅助治疗。ALKS5461为新型作用机制治疗MDD，其通过平衡大脑中的神经机能达到药用效果。Buprenorphine是阿片受体κ亚型拮抗剂，但有μ亚型激动剂活性，所以有成瘾风险；而Samidorphan是μ亚型拮抗剂，可以抵消Buprenorphine的μ受体激动活性。

展望

随着抑郁症发病率的增加，临床对抗抑郁药物的研发提出了更高的要求，开发疗效更好、不良反应更少、药物相互作用较少的新型抗抑郁药物更为迫切。国内外对新作用机制的抗抑郁剂的研究日渐增多。

纵观全球抗抑郁药物研发状况，研究方向主要如下：

①仍以5-HT 转运体抑制剂为切入点进行新药开发，开发新的多靶点药物，如5-HT/NA/DA三重再摄取抑制剂Amitifadine；

②进一步开发全新靶点的产品，如强生公司开发的新型NMDA受体拮抗剂Esketamine，其作用机制与目前市面上的其他抑郁症治疗药物均不同。

③新的复方组合药物，现已成为临床开发的另一重点和热点，如大冢制药开发的ASC-01为Aripiprazole和Sertraline的复方产品。

通过本文的分析，希望为科研工作者今后抑郁药物治疗药物开发研究提供参考与借鉴。

参考资料：

(1) CE Beyer，ZA Hughes. Innovations in CNS drug discovery differentiating strategies to treat depression.Expert Opin. Drug Discov. 2007, 2, 1369-1377;

(2) MW Walter. Monoamine Reuptake Inhibitors: Highlights of Recent Research Developments. Drug Develop. Res.2005, 65, 97-118;

(3) 药渡数据；

(4) Thomson ReutersCortellis数据。

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