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一种JAK2选择性抑制剂LY2828360的合成工艺
来源: 药物合成工艺开发作者:Nathan 沈

JAK2抑制剂是一种有潜力的 可骨髓增殖性异常疾病(MPD)的新型药物,本文主要是介绍LY2784544(临床试验中)的重要中间体的合成。

原始合成路线如下图所示(Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 70−81),该路线的缺点是:1.Step1的氨基缩醛没有商业化,且由于氨基缩醛的合成过程中总有甲醇的残留,导致API中较多杂质。2. Step5脱除酮羰基,需要用到TFA和硅烷,处理含氟酸对设备腐蚀性大,三乙基硅烷产生的硅氧化合物容易导致颗粒聚集,也不利于后处理。

其次是吗啉环的引入,以文献报道方法进行类似底物的尝试,得到了exo产物和endo产物。反应时间、温度、催化剂、添加剂、溶剂的改变对于提高转化率和选择性均没有用处。浓度的改变可以提高选择性,通过调整溶剂用量以及NMO的加入时间可以得到较好的选择性,但是反应时间较长。而且,该反应需要使用无水NMO,价格昂贵。在DMAc中反应,可以使用NMO的50%水溶液,但反应时间也很长,而且DMAc溶剂在欧洲已经不推荐使用了。因此,发展一种制备含水量符合要求的NMO的工艺方法意义重大。

首先考虑采用甲苯与水共沸除去NMO的50%水溶液中的水,但由于NMO形成一水合物,难以彻底利用共沸除去水。紧接着考虑加入能与NMO形成氢键的高沸点溶剂(乙二醇,丙二醇等)进行蒸馏除水,但NMO在长时间的高温条件下颜色明显变深。最终通过转膜蒸发技术制备得到的NMO的丙二醇溶液的含水量符合要求。引入吗啉侧链后,对底物进行脱羧,再连接上苄基侧链即可实现化合物2的合成。

化合物13的3位的亲核性较其他位点要强,因此利用金属催化引入苄基可以实现。通过催化剂,配体,添加剂,溶剂等的筛选和优化,成功实现了苄基侧链的引入。产物2通过酸碱提纯进行纯化,得到的终产品纯度很高。(Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 273−281)