一种JAK2选择性抑制剂LY2828360的合成工艺

JAK2抑制剂是一种有潜力的可骨髓增殖性异常疾病（MPD）的新型药物，本文主要是介绍LY2784544（临床试验中）的重要中间体的合成。

原始合成路线如下图所示（Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 70−81），该路线的缺点是：1.Step1的氨基缩醛没有商业化，且由于氨基缩醛的合成过程中总有甲醇的残留，导致API中较多杂质。2. Step5脱除酮羰基，需要用到TFA和硅烷，处理含氟酸对设备腐蚀性大，三乙基硅烷产生的硅氧化合物容易导致颗粒聚集，也不利于后处理。

其次是吗啉环的引入，以文献报道方法进行类似底物的尝试，得到了exo产物和endo产物。反应时间、温度、催化剂、添加剂、溶剂的改变对于提高转化率和选择性均没有用处。浓度的改变可以提高选择性，通过调整溶剂用量以及NMO的加入时间可以得到较好的选择性，但是反应时间较长。而且，该反应需要使用无水NMO，价格昂贵。在DMAc中反应，可以使用NMO的50%水溶液，但反应时间也很长，而且DMAc溶剂在欧洲已经不推荐使用了。因此，发展一种制备含水量符合要求的NMO的工艺方法意义重大。

首先考虑采用甲苯与水共沸除去NMO的50%水溶液中的水，但由于NMO形成一水合物，难以彻底利用共沸除去水。紧接着考虑加入能与NMO形成氢键的高沸点溶剂（乙二醇，丙二醇等）进行蒸馏除水，但NMO在长时间的高温条件下颜色明显变深。最终通过转膜蒸发技术制备得到的NMO的丙二醇溶液的含水量符合要求。引入吗啉侧链后，对底物进行脱羧，再连接上苄基侧链即可实现化合物2的合成。

化合物13的3位的亲核性较其他位点要强，因此利用金属催化引入苄基可以实现。通过催化剂，配体，添加剂，溶剂等的筛选和优化，成功实现了苄基侧链的引入。产物2通过酸碱提纯进行纯化，得到的终产品纯度很高。（Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 273−281）