MK-3207哌嗪酮中间体的合成工艺

MK-3207是一种CGRP(降钙素基因相关多肽)受体抑制剂，有望用于偏头痛的治疗，其分子结构式如下所示，由手性哌嗪酮1以及片段2合成，本文主要介绍化合物1的合成工艺。

药物化学阶段的合成路线如下所示，采用的是线型合成，共需十步，其关键步骤是由化合物9得到10，而手性的引入来自于羰基的不对称还原，但是由于不对称还原步骤（由化合物6制备7）所得产品ee值不高，仅为60%~70%，后续还需采用手性拆分进一步提高ee值。此外，环亮氨酸在整个产品中的价格占比很高，该路线太早引入环亮氨酸并不明智。因此，该路线并不适合进行规模化生产。

我们对化合物1进行逆合成分析，并综合考虑原始工艺的缺点，将价格昂贵的环亮氨酸在路线末端引入，并采用高效且手性选择性好的亚胺不对称还原引入手性中心，逆合成分析路线如下所示。理论上分析，由于环亮氨酸亲核性较弱且位阻较大，该路线最大的问题应该是由化合物14制备13，这一点在后续再讨论。

首先是化合物16的合成，类似的化合物我接触过，当时采用的是由化合物5与乙酸钠反应，随后再酯基水解得到α-羟基苯乙酮，而化合物5可由以下方法合成。

本工艺采用的是直接一步由化合物3制备得到化合物16，详细的过程可参见该公司发表的文章J. Org. Chem. 2012, 77, 5144，该方法方便简洁，收率可达60%。

随后，由化合物16制备环磺酰胺15。文献方法采用的是由氯磺酰异氰酸酯与甲酸原位生成氯磺酰胺，再与16反应得到15。存在的问题主要有以下几点：①原位生成氯磺酰胺的过程放热剧烈，且会产生一分子CO和CO2，反应过程难以控制，安全隐患太大；②氯磺酰胺与16反应，由于氯离子的进攻，很容易生成副产物α-氯代苯乙酮，影响反应收率，而且该副产物具有很严重的催泪性。因此，该反应过程肯定无法适应生产化要求。

本文采用叔丁醇与氯磺酰异氰酸酯，这个很巧妙，叔丁醇与异氰酸酯反应正好生成了Boc保护的氨基化合物。叔丁醇与氯磺酰异氰酸酯原位生成Boc保护的氯磺酰胺，收率基本定量，无气体放出，且很容易通过加料来控制热量的释放。随后与化合物16反应得到19，通过控制三乙胺的滴加速度也很容易控制该过程的放热。

上文已经提到过氯离子可能进攻化合物19和17得到副产物α-氯代苯乙酮，那么本工艺是如何减少该副反应的呢？大家都知道，三乙胺盐酸盐在许多有机溶剂中的溶解度与温度有很大的关系，一般来说，随着温度的升高溶解度会变大。因此，通过严格控制反应过程中的温度（-5~0℃），使反应液中的氯离子浓度降低，就可以最大程度上抑制该副反应的发生。并且，在后续的洗涤过程中，采用NaHSO4代替常用的NaCl，以避免由于氯离子而生成副产物。

得到化合物19之后，脱除Boc保护基得到化合物17，并关环得到化合物15。由化合物16制备15的过程可采取叠缩工艺，无需进行中间体19和17的分离。整个过程的分离收率达到了86%。

由磺酰亚胺化合物15经不对称还原得到化合物14的过程，经过配体，催化剂等一系列反应条件的优化之后，收率为94%，ee值为96%，详细的过程这里不再赘述。

得到手性化合物14之后，与环亮氨酸经亲核反应得到哌啶酮化合物13。该过程主要分为四个步骤：环亮氨酸盐酸盐的游离，化合物14的开环，N-S键的断裂，哌啶酮的形成。

前文已提到过化合物14与环亮氨酸的反应挑战性较大，主要是由于环亮氨酸的亲核性较差。溶剂的性质和亲核性对于该反应影响很大，就连DMF,DMAc这些溶剂都能与环亮氨酸产生竞争反应，从而使反应变得很杂。最终选择使用环丁砜为溶剂，该溶剂介电常数高，可促进环亮氨酸对化合物14的亲核进攻，而且该溶剂无亲核性，可以与水混溶，在强酸条件下很稳定。

具体来说，先将环亮氨酸盐酸盐在K3PO4/MIBK中游离，然后蒸出MIBK（与水共沸除水，减小对后续反应的影响），加入环丁砜和磺酰胺14，加热反应得到化合物20，随后加入盐酸水溶液断裂N-S键得到21，再加入氢氧化钠水溶液调节PH并关环得到哌嗪酮13。最后，MIBK萃取，并用正庚烷结晶，分离收率为75%。

最后一步的N-烷基化，反应及后处理均很简单，经酸碱提纯后，该步收率为85%，产品纯度99.9%，ee值99.7%。完整的工艺过程如下所示。（Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 1052−1060）

来自-药物工艺合成开发